Клубная карьера
1988—1991 Войводина 75 (20)
1991—1992 Црвена Звезда 53 (15)
1992—1994 Рома 59 (2)
1994—1998 Сампдория 118 (13)
1998—2004 Лацио 167 (26)
2004—2006 Интер 39 (7)
Национальная сборная
1991—2003 Югославия
Сербия и Черногория 60 (9)
Тренерская карьера
2006—2008 Интер (помощник)

Достижения
Обладатель Кубка европейских чемпионов (1): 1991
Обладатель Межконтинентального кубка (1): 1991
Обладатель Суперкубка УЕФА (1): 1999
Обладатель Кубка обладателей кубков (1): 1999
Чемпион Югославии (3): 1989, 1991, 1992
Чемпион Италии (2): 2000, 2006
Обладатель Суперкубка Италии (3): 1998, 2000, 2005
Обладатель Кубка Италии (4): 2000, 2004, 2005, 2006
Лучший футболист Югославии (1): 1999

Михайлович родился в Вуковаре и вырос в его районе Борово, где начал играть в футбол в команде НК «Борово». Профессиональную карьеру он начал в ФК «Войводина», откуда в январе 1991 года перешёл в «Црвену Звезду» и помог команде выиграть Кубок европейских чемпионов, забив один из послематчевых пенальти в ворота «Марселя» в финальном матче. А в полуфинале он со штрафного забил ключевой гол в ворота «Баварии». Вместе с «Црвеной Звездой» Михайлович завоевал и Межконтинентальный кубок.

В 1992 году Михайлович переехал в Италию, где выступал за «Рому», «Сампдорию», «Лацио» и «Интер». Наиболее успешными для него стали выступления за римский «Лацио», с которым Синиша выигрывал Серию «A», Кубок Италии, Кубок обладателей Кубков, Суперкубок Италии и Суперкубок УЕФА. В 2004 году Михайлович принял приглашение своего друга Роберто Манчини и перешёл в миланский «Интер», с которым завоевал ещё несколько трофеев. 9 апреля 2006 года в ворота «Асколи» он забил свой последний гол со штрафного в чемпионате Италии, 27-ой по счёту, что является абсолютным рекордом Серии «A». Кроме того, Михайлович имел незаурядный характер, что зачастую выделяло его на поле, но своя честь и честь клуба для серба была привыше всего.

Отец Михайловича, Богдан — серб, а мать, Виктория — хорватка, поэтому после распада Югославии Синиша мог выступать либо за сборную Хорватии, либо за сборную Союзной Республики Югославия (ныне Сербия). Он предпочёл последнюю, поскольку всегда считал себя больше сербом, чем хорватом из-за войны и религии. Михайлович входил в золотую югославскую команду, которая выиграла в 1987 году молодёжный Чемпионат мира в Чили. В той команде блистали такие игроки, как Просинечки, Бобан, Мьятович, Брнович, Штимац и Ярни, однако из-за войны и распада страны эта команда не смогла показать себя на более высоком уровне.

Синиша Михайлович сыграл 63 матча и забил 10 голов за сборную Югославии. Он играл на Чемпионате мира 1998 года во Франции и на Евро 2000 в Бельгии и Нидерландах. В 2001 году он ушёл из сборной.